Van endogene oorsprong: Diabetische/alcoholische ketoacidose; chronische nierinsufficiëntie/uremie.
Verlaagd serumwater gehalte: o.a. bij hyperlipidemie, hyperproteinemie.
Bij een significant verhoogde osmotische gap moet men dus in de eerste plaats zoeken naar niet-gemeten substanties die de osmolaliteit kunnen verhogen.